腫瘤細胞遠端轉移后常進入長期“休眠”，但它們如何在免疫監視與組織微環境壓力下維持存活、并在未來某個時點重新爆發，機制仍不清晰。尤其是 EMT 并非單一狀態：不同形式 EMT 的“力學表型”與免疫逃逸之間是否存在因果鏈條，一直缺少直接機制證據。

該研究顯示：在肺腺癌（LUAD）休眠轉移模型中，TGFβ 誘導的 EMT 會從“典型全 EMT（應力纖維豐富、遷移性強）”進一步轉變為一種“非典型 EMT（細胞變圓、缺乏應力纖維、皮質肌動蛋白為主）”；這一轉變由肌動蛋白去聚合蛋白 gelsolin（GSN）驅動，導致細胞生物力學剛度下降，從而降低被 NK/CTL 等細胞毒性淋巴細胞“機械監視/力學殺傷”的概率，幫助休眠細胞在免疫監視下存活。

結論 1：休眠轉移細胞存在持續的 TGF-β 信號活性，且 TGF-β 對“長期潛伏后仍具轉移爆發能力”的維持至關重要

作者在休眠播散細胞中觀察到持續的 TGF-β 報告基因活性并伴隨低 Ki67 等靜息表型；更關鍵的是，在免疫細胞“早期清除”與“晚期解除監視（模擬潛伏后免疫松動）”兩種情境下，Tgfbr2 敲除對晚期爆發的抑制更顯著：晚期去除 NK/CD4/CD8 后，Tgfbr2-KO 組轉移爆發顯著減少，提示 TGFβ 信號并非只是“進入休眠”的觸發器，更像是“長期維持可存活/可再起”的必要條件之一。

Fig1. 休眠LUAD細胞中的重要TGFβ信號傳導

結論 2：持續 TGF-β 刺激誘導“先典型 EMT、后非典型 EMT”的時間序列，并與增殖靜息耦合

在 dormancy-competent 的 LUAD 祖細胞模型（如 LCC）中，TGF-β 早期誘導典型 EMT：細胞拉長、上應力纖維、遷移增強；但隨著刺激持續，細胞逐漸變圓、應力纖維消失、運動性下降，同時 EMT 轉錄程序仍然上調（“形態/力學”與“轉錄 EMT”出現解耦），并伴隨 Ki67 下降、p27 等靜息標志上升。

Fig2. 靜止相關EMT對TGF-β的反應

結論 3：GSN 是 TGF-β 驅動“非典型 EMT + 靜息”聯動的關鍵樞紐，且其上調與增強子乙酰化及單細胞軌跡一致

作者從 RNA-seq 中鎖定 GSN 等細胞骨架調控基因，并驗證 GSN mRNA/蛋白在 TGF-β 持續刺激下逐步上升；ChIP-seq/ChIP-PCR 指向 GSN 位點增強子 H3K27ac 升高；單細胞轉錄組時間序列顯示：GSN 高表達細胞往往同時具有更高 EMT 得分與更強靜息特征，提示 GSN 并非旁觀者，而是貫穿狀態轉變的“軸心變量”。

Fig3. Gelsolin與靜止的EMT結合

結論 4：GSN 介導的肌動蛋白重塑降低細胞剛度，從而削弱 NK/CTL 介導的“機械監視式殺傷”，并在體內決定休眠細胞能否逃避免疫監視

功能上，GSN 敲低不影響早期“拉長”的誘導，但會阻斷后期向“變圓/皮質肌動蛋白為主”的轉變；力學層面，作者用力學測量顯示 GSN 敲低提高細胞剛度；免疫效應層面，TGF-β 處理 7 天（更偏“非典型 EMT”狀態）的細胞相較 3 天更耐 CTL 殺傷且引發更弱的 CTL 激活；而 GSN 缺失細胞雖然可以進入休眠，但更容易在免疫監視下被清除。作者還通過“直接操控肌動蛋白狀態”的方式（如 DeAct）對免疫敏感性進行回證，強化了“骨架→剛度→免疫殺傷概率”的因果鏈。

Fig. 4 細胞剛度降低所致的免疫逃逸表型

研究邏輯總結：

1）先在體內休眠轉移模型中確認：長期潛伏的轉移細胞呈現持續 TGF-β 活性與靜息特征，并用 Tgfbr2-KO + “早/晚期免疫去除”實驗將 TGF-β 的作用從“進入休眠”推進到“維持潛伏爆發能力”。

2）再把關鍵現象在體外重建為時間序列：TGF-β 誘導典型 EMT → 進一步轉入缺乏應力纖維的非典型 EMT，并伴隨細胞周期停滯。

3）隨后用組學鎖定并驗證 GSN：TGF-β 誘導其表達與增強子活化，單細胞測序顯示 GSN 是 EMT 與靜息共同演化的關鍵。

4）最后把“骨架重塑”落到“力學表型”與“免疫殺傷結局”：剛度下降帶來 NK/CTL 殺傷逃逸；GSN 缺失則提高剛度、提高被殺概率，并在體內決定休眠細胞存亡。